Rasvojen vaikutus H2S:n toimintaan
Tieteellinen artikkeli vuodelta 2009, Rasvat muokkaavat H2S/HS:n aikaansaamaa typpioksidin (NO) muodostumista S-nitrosoglutationista (1), kertoo, että ”Rasvahappojen aineenvaihdunta muuttuu useissa sairauksissa, kuten lihavuudessa, verenpainetaudissa, diabeteksessa, sepelvaltimotaudissa, skitsofreniassa, Alzheimerin taudissa, ateroskleroosissa ja syövässä.” Lisäksi se yhdistää tyydyttymättömät rasvat näihin sairauksiin toteamalla ”…tyydyttymättömät rasvahapot – linolihappo ja tyydyttymättömiä rasvahappoja sisältävät lipidit … vähensivät H2S/HS−:n aiheuttamaa NO:n vapautumista S-nitrosoglutationista. Toisaalta tyydyttyneen rasvahapon vähentävä vaikutus … oli vähemmän selvä.”
Monityydyttymättömät rasvat elimistössä siis kuluttavat elintärkeää rikkivetyä enemmän kuin tyydyttyneet, minkä lisäksi mainitaan myös rikkivedyn reagointi solukalvojen monityydyttymättömien (omega-6 siemenöljyt) rasvojen kaksoissidosten kanssa, mikä H2S pitoisuuden vähentämisen lisäksi samalla muuttaa niitä transrasvoiksi (isomerisointi). Tämä ei ehkä ole hyväksi solukalvon toiminnalle?
Tätä epäilyä tukee tutkimuksen Rikkikeskeiset radikaalit lipidimodifikaatioprosesseissa (2) maininta ”Tiyyliradikaalien aiheuttaman monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) hapettumisen uskotaan olevan vastuussa joistakin solukalvojen biologisista vaurioista. Samalla tiiyyliradikaalit voivat aiheuttaa PUFA-kaksoissidosten isomeroitumista trans-isomeerien muodostuessa, mikä on korjaamaton ja haitallinen prosessi lipidikaksoiskerroksissa.”
4-HNE on tunnettu haitallinen siemenöljyjen hajoamistuote.
Rikkivety sitoo sytotoksisen lipidihapetustuotteen 4-HNE:n (3) nimisessä tutkimuksessa suoritettiin kokeita rikkivedyn tehosta 4-HNE:n eliminoimisessa ”Olemme testanneet H2S:n kykyä kumota 4-HNE:n sytotoksista ja proteiineja modifioivaa vaikutusta. Tulokset osoittavat, että fysiologisesti merkityksellisillä H2S-pitoisuuksilla pystyi tehokkaasti suojaamaan hermosoluja (SH-SY5Y) 4-HNE:n sytotoksiselta vaikutukselta. Myös soluproteiinien HNE-modifikaatio estyi H2S:n läsnä ollessa.”
Rikkivedyllä näyttäisi siis olevan suojaava vaikutus elimistön monityydyttymättömien rasvojen hapetustuotteita vastaan. Aikaisemmissa kirjoitussarjan osissa on tullut esille rikkivedyn kyky suojata soluja myös hapen puutteelta. Vaikuttaako elimistön ’rasvaprofiili’ (rasvojen laatu) tähän?
Hypoksia (hapen puute), H2S ja siemenöljyt
Omega-6, H2S (rikkivety) ja hypoksia liittyvät toisiinsa niiden roolien kautta tulehduksessa ja soluprosesseissa. Omega-6-rasvahapot, erityisesti liiallisesti nautittuina, voivat edistää tulehdusta, joka usein liittyy hypoksiaan. H2S, vaikka sillä onkin suojaavia vaikutuksia, voi olla myös myrkyllistä suurina pitoisuuksina ja sen tuotantoon voivat vaikuttaa sekä hypoksia että tulehdus. Hypoksia itsessään voi laukaista sekä suojaavia että vahingollisia vasteita soluissa, ja näiden vasteiden väliseen tasapainoon vaikuttavat useat tekijät, mukaan lukien omega-6-rasvahappojen ja H2S:n läsnäolo.
Omega-6-rasvahapot ovat välttämättömiä rasvoja, mutta omega-6:n liikasaanti omega-3:een verrattuna voi johtaa lisääntyneeseen tulehdukseen. Omega-6-rasvahapot muuttuvat tulehdusmolekyyleiksi, kuten prostaglandiineiksi ja leukotrieeneiksi, jotka voivat edistää erilaisten sairauksien kehittymistä ja etenemistä.
Hypoksia voi laukaista H2S:n tuotannon, ja hypoksiaan liittyvään tulehdusvasteeseen voivat vaikuttaa omega-6-rasvahappojen pitoisuudet. Esimerkiksi korkea omega-6-omega-3-suhde voi pahentaa tulehdusta hypoksisissa kudoksissa. Toisaalta omega-3-rasvahapot, joita länsimaisessa ruokavaliossa on usein vähän, voivat auttaa torjumaan sekä hypoksian että H2S-toksisuuden negatiivisia vaikutuksia. Pohjimmiltaan omega-6:n, H2S:n ja hypoksian välinen vuorovaikutus on monimutkaista ja siihen liittyy useita solureittejä. Näiden vuorovaikutusten ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää strategioiden kehittämiseksi tulehdukseen ja kudosvaurioihin liittyvien sairauksien hallitsemiseksi.
Ylläolevan otsikon jälkeinen teksti on käännetty suomeksi ja muokattu Googlen AI:n vastauksesta hakuun ’”omega-6” H2S hypoxia’.
IBD (INFLAMMATORY BOWEL DISEASE) ja rikkivety
Pierunhajun luontainen ympäristö on tietysti suolisto, joten varsin loogista on silloin olettaa, että sillä voisi olla joitain vaikutuksia myös suoliston terveyteen – hyviä tai pahoja.
Rikkivedyn rooli tulehduksellisessa suolistosairaudessa (IBD) (4) on melko tuore (2023). Lainaus artikkelista: ”Koska suolisto altistuu enemmän H2S:lle kuin useimmat muut elimet, monet tutkimukset keskittyvät H2S:n rooliin suolistosairauksissa, erityisesti sen rooliin tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) ei-vielä hyvin tunnetussa patogeneesissä.”
Niinkuin monessa elimistön terveyteen liittyvässä tekijässä, myös tässä tasapaino näyttäisi olevan avain suoliston tulehduksen estämiseen: ”IBD:ssä havaitut mikrobiston muutokset, esim. SRB:n (Sulfate Reducing Bacteria) lisääntyminen ja sitä seuraava butyraattia tuottavien bakteerien väheneminen, H2S:ää detoksifioivien entsyymien väheneminen suoliston epiteelisoluissa ja ravinnosta saatavan sulfaatin lisääntynyt saanti tyypillisen länsimaisen eläinperäisen ruokavalion kautta, viittaavat siihen, että liian suurella H2S:llä on tulehdusta edistäviä vaikutuksia IBD:ssä. H2S:n korjaavat vaikutukset limakalvoihin ja mikrobiston biofilmeihin, sen tulehdusta edistäviä sytokiineja vähentävät vaikutukset ja sen yleiset paranemista edistävät ominaisuudet viittaavat kuitenkin myös siihen, että liian pieni H2S voi olla tulehdusta edistävä. Siksi on todennäköistä, että suolistossa on kupolin muotoinen käyrä, joka kuvaa hyödyllisiä pitoisuustasoja.” Kuva alla:
Artikkeli käsittelee monipuolisesti niin ulkopäin tulevien rikkivedyn lähteiden kuin myös sisäsyntyisten rikkivetyä tuottavien entsyymien merkitystä. H2S:ään perustuvia lääkkeitäkin on jo kehitetty ja niistä 2:een voi tutustua 2018 artikkelissa IBD:n torjunta H2S:llä (5): ”Aiemmat laboratorioissamme tehdyt tutkimukset ovat dokumentoineet rikkivetyä vapauttavien lääkkeidemme merkittäviä hyödyllisiä vaikutuksia suolistosolujen suojaamisessa vaurioilta ja paranemisen edistämisessä.”
Muita tutustumisen arvoisia artikkeleita/tutkimuksia on mm. H2S:ää tuottavien entsyymien hallintaan keskittyvä Rikkivetyä metaboloivat entsyymit suoliston limakalvolla lasten ja aikuisten tulehduksellisessa suolistosairaudessa (6), Rikkivety suojaa koliitilta ja palauttaa suoliston mikrobiston biofilmin ja liman tuotannon (7), sekä rottakoe, Endogeeninen ja eksogeeninen rikkivety edistää koliitin paranemista rotilla (8), jonka ydin sisältyy lauseeseen ”Paksusuolen H2S-synteesin esto pahensi merkittävästi koliittia, mikä johti merkittävään kuolleisuuteen. H2S-synteesin esto terveillä rotilla johti tulehdukseen ja limakalvovaurioihin ohutsuolessa ja paksusuolessa sekä syklo-oksigenaasi-2:n lähetti-RNA:n ilmentymisen ja prostaglandiinisynteesin vähenemiseen. H2S-luovuttajien intrakoloninen anto vähensi merkittävästi koliitin vaikeusastetta ja vähensi tulehdusta edistävän sytokiinin, tuumorinekroositekijä α:n, lähetti-RNA:n ilmentymistä paksusuolessa.”
Erityisen mielenkiintoinen on B-6 vitamiinin roolia käsittelevä hiiritutkimus Heikentynyt rikkivetysynteesi ja IL-10-signalointi ovat hyperhomokysteinemiaan liittyvän koliitin pahenemisen taustalla (9):
”Tutkimme rikkivedylle ominaista roolia tässä yhteydessä, koska sen synteesi tapahtuu pääosin B6-vitamiinista riippuvien entsyymien kautta, ja sen on osoitettu olevan elintärkeä ruoansulatuskanavan limakalvon puolustuksen säätelyssä, haavaumien paranemisen nopeuttamisessa ja tulehduksen lievittymisen edistämisessä. H2S-synteesin esto johtaa limakalvotulehdukseen, lisääntyneeseen vaurioalttiuteen ja vaurioituneen kudoksen paranemisen heikkenemiseen.”
ja
”Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että kohonnut rikkivetypitoisuuden (H2S) määrä suolistossa edistää paranemista ja vähentää tulehdusta. H2S syntetisoituu kysteiinistä pääasiassa B6-vitamiinista riippuvien entsyymien kautta.” Kuva tutkimuksesta.
H2S taistelussa patogeeneja vastaan (COVID-19 ym)
Sairastuin koronaan toukokuussa 2024. Aluksi en tietenkään tiennyt, mistä nuhakuume johtui. Itse korona ei pahemmin tuntunut missään, kuume vaihteli 37 ja 39 asteen välillä eikä olo ollut mitenkään tukala. Ongelmaksi tuli se, että tauti ei hellittänyt. 7 päivän kohdalla se oli ilmeisesti muuttunut keuhkokuumeeksi ja vaimon kehotuksesta lähdin vihdoin päivystykseen. Happisaturaatio oli sen verran alhainen, että määräsivät röntgeniin ja tulehdushan sieltä löytyi. Lisäksi kaivoivat tikulla nenää ja saivat pyydystettyä pari virusta. Lääkäri otti sisälle sairaalaan antibioottitiputukseen ja happiviikset naamalle. CRP oli 110.
Toisena päivänä pyysin lisäämään hoitoon (suoneen annettuna) NAC:n, jota sairaaloissa on parasetamolimyrkytysten varalta. Ehdotukseni ei saanut vastakaikua, vaikka esitin pyynnön tueksi tutkimuksen Tulehduksen lääketieteellinen torjuminen vakavassa COVID-19 infektiossa suonensisäisellä NAC:lla (10), jonka mukaan CRP:n saisi sen avulla laskemaan nopeammin (taulukko/kuva). Tässä huomio kohdistuu erityisesti siihen, kuinka tehokkaasti CRP kullakin potilaalla laski NAC-lisän saamisen jälkeen. Syyksi tuohon huomattavaan tehoon oli artikkelissa esitetty glutationin (GSH) lisääntyminen ja niin itsekin tuossa vaiheessa luulin – olinhan kirjoittanut aiheesta artikkeliin NACcia ei voi patentoida, osa 1. Silloin en tiennyt vielä mitään rikkivedyn vaikutuksesta terveyteen.
No, kun kerran ei NACia suostuttu sairaalasta antamaan, pyysin vaimoa tuomaan kotoa tablettimuotoista NAC:ia, jota on aina varalla pahan influenssan tai koronan torjumiseksi. Määräsin itselleni annokseksi 650mg kolmasti päivässä. CRP laski nopeasti ja pääsin pois sairaalasta 3 yön jälkeen. Jatkoin kuuria pudottaen annosmäärää ja lopetin samoihin aikoihin, kuin tablettimuotoinen antibioottikuurikin päättyi. Tämä onnistunut kokeilu osallistujamäärän ollessa 1 ei sinänsä todista mitään, mutta tuon tapauksen myötä heräsi kiinnostus vaikutusmekanismiin, jolla NAC saa sen aikaan. Haaviin tarttui useampiakin tutkimuksia (11, 12, 13), joissa NAC rikkoon bakteerien suojakseen erittämän biofilmin, jonka jälkeen antibiootti pääsee taas vapaasti tappamaan bakteeria.
H2S tuli kuvaan myöhemmin, kun tästä edelläolevan tapahtumasarjan selvittelytyöstä johtolangat alkoivat osoittaa erilaisten rikkiyhdisteiden suuntaan. N-asetyylikysteiinin (NAC) vaikutusmekanismi: Rikkivedyn (H2S) ja erilaisten rikkiyhdisteiden ilmaantuva rooli (14) mainitsee H2S:n 126 kertaa (kuva alla).
N-Asetyylikysteiini ja muut rikkiä luovuttavat yhdisteet estävänä ja lisäterapiana COVID-19:ssa (15) kattaa melko hyvin kaikki tärkeimmät rikkiyhdisteet, ml. yleisen ravintolisän, MSM:n. Rikkivety: monipuolinen molekyyli ja terapeuttinen kohde terveydessä ja sairauksissa (16) puolestaan keskittyy pelkästään H2S:n tehoon ja sen määrän manipulointiin parhaan vasteen aikaansaamiseksi (kuva alla)
Bakteerien itse tuottama rikkivety näyttäisi monien artikkelien (17) perusteella suojaavan niiden biofilmejä antibiooteilta ja H2S alentaminen puolestaan heikentäisi niitä: ”H2S:n muodostumisesta vastaavien geenien inaktivointi erilaisissa patogeenisissä bakteereissa johtaa bakteerien herkkyyden lisääntymiseen monille antibiooteille.” Tässä on ristiriita omien havaintojeni suhteen ja tutkimus tältä osin jatkuu. Kenties tässäkin toteutuu ilmiö, että erittäin pienet ja erittäin suuret rikkivedyn määrät ovat bakteerien biofilmeille tuhoisia? Tai NACn teho perustuukin johonkin muuhun kuin rikkivetyyn?
H2S pelastaa rasvamaksalta?
Rikkivety on tärkeä myös metabolian toiminnalle. Sillä on yhteys mm. maksan terveyteen siten, että se estää maksan tulehtumisen silloin, kun ravintoa tulee liikaa. Riittävä määrä H2S:ää estää NAFLD:n (ei-alkoholiperäinen maksasairaus) lievittämällä tulehdusta. Tieteellisessä artikkelissa Rikkivety ja sen luovuttajat: avaimet alkoholittoman rasvamaksan kahleiden avaamiseen (18) mainitaan yleisistä ruoka-aineista valkosipuli ja sipuli luonnollisina luovuttajina ja muita ei-luonnollisia luovuttajia löytyy pitkästä listasta: lista. Toinenkin tutkimus ottaa esille rikkivedyn tulehdusta lievittävän ominaisuuden syynä ei-alkoholiperäisen rasvamaksan torjumiseen (19).
T2-Diabetes
T2-diabetes on osa samaa taudinkuvaa kuin rasvamaksa – metabolian suistumista raiteiltaan. Siksi on luonnollista, että H2S:llä on rooli myös diabeteksen estämisessä tai lievittämisessä. Tätä tukevia tutkimuksia löytyy useita. Rikkivety osallistuu glukoositasapainon säätelyyn: Rikkivetypitoisuuden vaikutus glukoosisäätelyyn: Miten H2S voi muuttaa glukoositasapainoa aineenvaihduntahormonien kautta (20), se suojaa valtimoita diabeteksen kiihdyttämältä ateroskleroosilta (21) ja osallistuu rasvakudoksen toimintaan, mikä on hyvin kuvattu tämän artikkelin (22) kappaleessa Hydrogen Sulfide and Insulin Resistance of Adipose Tissue (Rasvakudoksen vetysulfidi ja insuliiniresistenssi).
Mielenkiintoinen löytö oli, että D-vitamiini vaikuttaa edullisesti T2-diabetekseen nimenomaan H2S:n välityksellä: D-vitamiini lisää rikkivedyn pitoisuuksia hiirien sydämessä ja muissa elimissä (23), se parantaa insuliinin ’käskyttämän’ glukoosireseptorin (GLUT4) toimintaa (24) ja yhdessä L-kysteiinin kanssa lisää glutationin ja rikkivedyn määrää (25, kuva).
Rikkivety myös parantaa diabetekseen liittyvää kognitiivista alenemaa vaikuttamalla hippokampuksen synaptiseen plastisuuteen edullisesti (26). Rottakokeen lopuksi todetaan: ”Löydöksemme ei ainoastaan tarjoa uutta tietoa H2S:n suojaavasta roolista DACD:lle (Diabetes-Associated Cognitive Dysfunction) ja selvennä, että H2S tarjoaa uuden potentiaalisen terapeuttisen strategian DACD:n torjumiseksi, vaan myös korostaa, että hippokampuksen Warburg-ilmiö on lupaavasti keskeinen kohde DACD:n tai muiden neurodegeneratiivisten sairauksien ehkäisyssä.”
Munuaiset
”Munuaisissa H2S säätelee monia fysiologisia prosesseja, kuten munuaisten verenvirtausta, glomerulussuodatusnopeutta, diureesia, natriureesia ja kaliureesia sekä verenpainetta. Lisäksi H2S toimii myös happianturina munuaisytimessä varmistaen happitasapainon ja parantaen ytimen verenvirtausta. H2S moduloi myös reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää säädelläkseen veritilavuutta, verenpainetta ja munuaisten hemodynamiikkaa.”
Ylläoleva on lainaus vuonna 2023 ilmestyneestä artikkelista Rikkivedyn fysiologinen rooli munuaisissa ja sen terapeuttiset vaikutukset munuaissairauksiin (27). Rikkivedyn keskeinen merkitys munuaisten toiminnalle välittyy myös näistä parista lainauksesta:
”Yhteensä noin 75 % kaikista munuaissoluista ja 87 % endoteelisoluista ilmentää H2S:ää tuottavia entsyymejä, mikä tekee munuaisista rikkaan endogeenisen H2S:n tuotannon lähteen ja niillä on tärkeä rooli munuaisten toiminnassa. Tämä selittää, miksi kaikki tunnetut H2S:n tuotantoreitit on kuvattu munuaisissa. Mielenkiintoista on, että ihmispotilailla ja koe-eläimillä on äskettäin raportoitu H2S:ää syntetisoivien entsyymien puutetta ja merkittävästi alentuneita plasman H2S-pitoisuuksia, mikä korreloi munuaissairauksien vaikeusasteen kanssa.”
ja
”Rikkivedyn endogeeninen tuotanto on entsymaattisesti säädeltyä, ja jos säätely on häiriintynyt, se edistää munuaissairauksien patogeneesiä. Lisäksi eksogeenisen H2S:n annon on raportoitu osoittavan tärkeitä terapeuttisia ominaisuuksia, jotka kohdistuvat useisiin molekyylitason reaktioreitteihin yleisissä munuaissairauksissa, joissa havaittiin munuaisten ja plasman H2S-pitoisuuksien alenemista.”
Munuaissairauden yhteydessä rikkivedyn määrä on alentunut monissa muissakin asiaa käsittelevissä katsauksissa, kuten Rikkivety munuaisfysiologiassa ja -sairauksissa (28): ”Koska H2S:llä on ominaisuuksia, jotka säätelevät verenkiertoa, oksidatiivista stressiä ja tulehdusta, sen roolia munuaisten tulehduksellisissa ja toksisissa sairauksissa tulisi tutkia. Tällainen perusteellinen tutkimus voi tunnistaa tiettyjä munuaissairauksia, joissa H2S voi olla ainutlaatuinen terapeuttisen intervention kohde.”
ja
P16 Plasman rikkivetypitoisuudet (H2S) kroonista munuaissairautta sairastavilla potilailla (29) ”Kroonisen munuaissairauden (CKD) eläinmalleissa ja kroonista munuaissairautta sairastavilla potilailla on havaittu alentuneet plasman rikkivetypitoisuudet (H2S). H2S estää fosfaatin aiheuttamaa verisuonten sileiden lihassolujen kalkkeutumista ja osteoblastista erilaistumista, mikä voi viitata sen rooliin valtimoiden kalkkeutumisessa.”
Ylläolevien, rikkivedyn alentuneen pitoisuuden ja munuaissairauden yhteyttä todistavien artikkelien valossa ei ole yllättävää, että riittävä tai ulkoapäin lisätty rikkivedyn määrä voi jopa auttaa sairastuneita munuaisia. Rikkivedyllä on suojaava vaikutus munuaisiin (katsaus)(30): ”Eksogeenisen H2S:n täydentäminen voi lievittää näiden sairauksien aiheuttamaa munuaisvauriota, hidastaa munuaisfibroosin etenemistä ja parantaa munuaisten toimintaa. Signalointireittejä ja molekyylejä, joissa H2S:llä on antioksidanttinen, tulehdusta estävä, apoptoosia estävä ja fibroosia estävä rooli munuaisten suojaamisessa, ymmärretään yhä paremmin.”
Iho
”Muinaisina aikoina esi-isämme löysivät lämpimissä lähteissä kylpemisen hyödylliset ominaisuudet, ja tämä hoitomuoto on edelleen suosittu kroonisten iho- ja reumasairauksien hoitomuoto. Ihosairauksien hoitoon käytetyillä vesillä on erilaiset fyysiset ja kemialliset koostumukset, mutta ne sisältävät yleensä runsaasti rikkiä, H2S:ää, sulfaatteja ja muita ioneja.” Näin kertoo Rikkivety ihosairauksissa: uusi välittäjä ja terapeuttinen kohde (31), josta kuva H2S:n rooli iholla. Rikkivety auttaa myös diabeettisten haavojen paranemista (32) ja estää UV-säteilyn aiheuttamia vaurioita ja ihon vanhenemista (33).
Seuraavassa osassa päästään vihdoin itse asiaan – miten H2S:ää voi manipuloida omaa terveyttä edistääkseen? Mistä ulkoisista ja/tai sisäisistä lähteistä sitä voi ammentaa tai miten sitä voi rajoittaa?
VIITTEET
1.Tomaskova, ym. (2009) Lipids modulate H2S/HS− induced NO release from S-nitrosoglutathione
https://doi-org.libproxy.tuni.fi/10.1016/j.bbrc.2009.10.128
2. Bujak, ym. (2022) Sulfur centered radicals in lipid modification processes (CROSBI ID 722072)
3. Schreier, ym. (2009) Hydrogen Sulfide Scavenges the Cytotoxic Lipid Oxidation Product 4-HNE DOI:10.1007/s12640-009-9099-9
4. Stummer, ym. (2023) Role of Hydrogen Sulfide in Inflammatory Bowel Disease Antioxidants 2023, 12(8), 1570; https://doi.org/10.3390/antiox12081570
5. Yeates, M. (2018) Battling IBD with H2S / Drug Discovery News
6. Stummer, ym (2022)
Hydrogen Sulfide Metabolizing Enzymes in the Intestinal Mucosa in Pediatric and Adult Inflammatory Bowel Disease Antioxidants (Basel). 2022 Nov 12;11(11):2235. doi: 10.3390/antiox11112235
7. Motta, ym. (2015) Hydrogen Sulfide Protects from Colitis and Restores Intestinal Microbiota Biofilm and Mucus Production Inflammatory Bowel Diseases 21(5) DOI:10.1097/MIB.0000000000000345
8. Wallace, ym. (2009). Endogenous and Exogenous Hydrogen Sulfide Promotes Resolution of Colitis in Rats
9. Flannigan, ym. (2014). Impaired hydrogen sulfide synthesis and IL-10 signaling underlie hyperhomocysteinemia-associated exacerbation of colitis Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111 (37) 13559-13564, https://doi.org/10.1073/pnas.1413390111 (2014).
10. Ibrahim, ym. (2020). Therapeutic blockade of inflammation in severe COVID-19 infection with intravenous N-acetylcysteine Clinical Immunology Volume 219. https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108544
11. S. Dinicola, S. De Grazia, G. Carlomagno, J.P. Pintucci (2014) N-acetylcysteine as powerful molecule to destroy bacterial biofilms. A systematic review Eur Rev Med Pharmacol Sci, Vol. 18 – N. 19, p. 2942-2948
12. Manoharan, ym. (2021). N-Acetylcysteine Protects Bladder Epithelial Cells from Bacterial Invasion and Displays Antibiofilm Activity against Urinary Tract Bacterial Pathogens Antibiotics 2021, 10(8), 900; https://doi.org/10.3390/antibiotics10080900
13. Blasi, ym. (2016). The effect of N-acetylcysteine on biofilms: Implications for the treatment of respiratory tract infections Respiratory Medicine, Volume 117, Pages 190-197
14. Pedre, ym. (2021). The mechanism of action of N-acetylcysteine (NAC): The emerging role of H2S and sulfane sulfur speciesPharmacology & Therapeutics. Volume 228. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2021.107916
15. , , , N-Acetylcysteine and Other Sulfur-Donors as a Preventative and Adjunct Therapy for COVID-19 https://doi-org./10.1155/2022/4555490
16. Shahid, A. & Bhatia, M. (2024). Hydrogen Sulfide: A Versatile Molecule and Therapeutic Target in Health and Diseases. Biomolecules 2024, 14(9), 1145; https://doi.org/10.3390/biom14091145
17. Seregina TA, Lobanov KV, Shakulov RS, Mironov AS. (2022). Enhancement of the Bactericidal Effect of Antibiotics by Inhibition of Enzymes Involved in Production of Hydrogen Sulfide in Bacteria. Mol Biol. 2022;56(5):638-648. doi: 10.1134/S0026893322050120. Epub 2022 Oct 5. PMID: 36217334; PMCID: PMC9534473.
18. Li X, Jiang K, Ruan Y, Zhao S, Zhao Y, He Y, Wang Z, Wei J, Li Q, Yang C, Li Y, Teng T. (2022). Hydrogen Sulfide and Its Donors: Keys to Unlock the Chains of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Int J Mol Sci. 2022 Oct 13;23(20):12202. doi: 10.3390/ijms232012202.
19. Fu, X., Zhang, Q., Chen, Y. et al.(2025). Exogenous hydrogen sulfide improves non-alcoholic fatty liver disease by inhibiting endoplasmic reticulum stress/NLRP3 inflammasome pathway. Mol Cell Biochem 480, 3813–3839 (2025). https://doi-org.10.1007/s11010-025-05220-3
20. , Implications of Hydrogen Sulfide in Glucose Regulation: How H2S Can Alter Glucose Homeostasis through Metabolic Hormones.Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2016, 3285074, 5 pages, 2016. https://doi-org/10.1155/2016/3285074
21. Zheng Q, Pan L, Ji Y. (2019). H2S protects against diabetes-accelerated atherosclerosis by preventing the activation of NLRP3 inflammasome J Biomed Res. 2019 Aug 30;34(2):94-102. doi: 10.7555/JBR.33.20190071. PMID: 32305963; PMCID: PMC7183300.
22. Zhu L, Yang B, Ma D, Wang L, Duan W. (2020). Hydrogen Sulfide, Adipose Tissue and Diabetes Mellitus doi: 10.2147/DMSO.S249605. PMID: 32581562; PMCID: PMC7276333.
23. Wilinski, ym. (2012). Vitamin D3 (Cholecalciferol) Boosts Hydrogen Sulfide Tissue Concentrations in Heart and other Mouse Organs Folia Biologica 60(3-4):243-7 DOI:10.3409/fb60_3-4.243-247
24.Manna P, Jain SK. (2012). Vitamin D Up-regulates Glucose Transporter 4 (GLUT4) Translocation and Glucose Utilization Mediated by Cystathionine-γ-lyase (CSE) Activation and H2S Formation in 3T3L1 Adipocytes J Biol Chem. 2012 Dec 7;287(50):42324-32. doi: 10.1074/jbc.M112.407833.
25.Jain SK, Justin Margret J, Abrams SA, Levine SN, Bhusal K. (2004). The Impact of Vitamin D and L-Cysteine Co-Supplementation on Upregulating Glutathione and Vitamin D-Metabolizing Genes and in the Treatment of Circulating 25-Hydroxy Vitamin D Deficiency Jun 24;16(13):2004. doi: 10.3390/nu16132004.
26. Run-Qi Li, ym. (2024) Hippocampal warburg effect mediates hydrogen sulfide-ameliorated diabetes-associated cognitive dysfunction: Involving promotion of hippocampal synaptic plasticity Neuroscience Research https://doi.10.1016/j.neures.2024.07.002
27. Dugbartey (2023). Physiological role of hydrogen sulfide in the kidney and its therapeutic implications for kidney diseases Biomedicine & Pharmacotherapy. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115396
28. Feliers D, Lee HJ, Kasinath BS. (2016) Hydrogen Sulfide in Renal Physiology and Disease Antioxid Redox Signal. 2016 Nov 1;25(13):720-731. doi: 10.1089/ars.2015.6596.
29. Garle, ym. (2013). P16 Plasma hydrogen sulfide (H2S) levels in CKD patients. doi:10.1016/j.niox.2013.06.078
30.Zhang, H., Zhao, H., & Guo, N. (2021).Protective effect of hydrogen sulfide on the kidney (Review). Molecular Medicine Reports, 24, 696. https://doi.org/10.3892/mmr.2021.12335
31. Xiao Q, Xiong L, Tang J, Li L, Li L. (2021). Hydrogen Sulfide in Skin Diseases: A Novel Mediator and Therapeutic Target Oxid Med Cell Longev. 2021 Apr 20;2021:6652086. doi: 10.1155/2021/6652086.
32. Ziying He, ym. (2024). Hydrogen sulfide regulates macrophage polarization and necroptosis to accelerate diabetic skin wound healing doi:10.1016/j.intimp.2024.111990
33. Lohakul J, Jeayeng S, Chaiprasongsuk A, Torregrossa R, Wood ME, Saelim M, Thangboonjit W, Whiteman M, Panich U. (2022). Mitochondria-Targeted Hydrogen Sulfide Delivery Molecules Protect Against UVA-Induced Photoaging in Human Dermal Fibroblasts, and in Mouse Skin In Vivo. Antioxid Redox Signal. 2022 Jun;36(16-18):1268-1288. doi: 10.1089/ars.2020.8255.