Pierunhaju pitää lääkärin loitolla, osa 1

Pierunhajun epämiellyttävä osuus johtuu rikkivedystä (H₂S). Lääkäriä tuo haju luultavasti ei paljoakaan hätkäytä, mutta rikkivety on myös tärkeä elimistön ja solujen aineenvaihdunnan säätelijä ja siksi tässä oli paikallaan lainata tuota ’omena päivässä pitää lääkärin loitolla’ sananlaskua: lääkäriin ei tarvitse turvautua, jos rikkivety toimii elimistössä, kuten sen pitäisi. Sillä on runsaasti terveyttä edistäviä ominaisuuksia.

Solujen välisessä kommunikaatiossa ovat jo pidempään olleet tunnettuja typpioksidi (NO) ja häkä (CO). Kolmas kaasumuotoinen signalointimolekyyli tuli joukon jatkoksi 2000-luvun taitteessa (1). Sitä ennen se, kuten nuo 2 muutakin, oli tunnettu lähinnä myrkyllisyydestään. Englanninkielinen wikipedia-artikkeli (Gasotransmitter, suomenkielistä ei löytynyt) kertoo näille molekyyleille yhteisen ominaisuuden: ne kaikki ovat myrkyllisiä suurina annoksina, mutta välttämättömiä pieninä annoksina ts. niitä pitää olla koko ajan elimistössä ei liian suurta eikä liian pientä määrää, vaan juuri sopiva. Toinen yhteinen ominaisuus on niiden pieni koko ts. ne pääsevät esteettä kaikkialle elimistöön ja läpäisevät solukalvot ilman reseptoreiden apua.

Rikkivetyä hengitettiin ennen happea

Siinä vaiheessa, kun ensimmäiset mitokondrioita sisältävät solut ilmestyivät maapallolle n. 1,5 Mrd vuotta sitten, oli happea hyvin niukasti – vain alle 2% ilmakehästä (2). Sitä ennen elämä oli ottanut energiansa rikkivedyn ja muiden aineiden kemiallisista reaktioista ja silloinkin vielä rikkivetyä oli reilut 10%. Vertailun vuoksi mainittakoon, että ihmisellä yli promillen pitoisuus (hengitysilmassa) aiheuttaa välittömästi tajuttomuuden ja kuoleman hengityksen lamaannuttua.

Kuva em. katsauksesta (2).

Noiden solujen ominaisuuksista on periytynyt jotain nykyisten selkärankaistenkin soluihin – siis meihin ihmisiinkin. On huikea ajatus, että olemme suoraan alenevassa polvessa noiden yksisoluisten esi-isiemme jälkeläisiä ja DNA on (osittain) periytynyt noin pitkän ajan takaa katkeamattomana meihin jokaiseen. Elämän virta.

Solut pystyvät tulemaan toimeen matalahappisessa ympäristössä tilapäisesti rikkivedyn avulla. H₂S tukee solujen säilymistä elossa ja vahingoittumattomina matalahappisessa ympäristössä. Tästä löytyi mielenkiintoinen TED-talk video, Suspended animation is within our grasp, vuodelta 2010. Puhuja, Mark Roth, kertoo kylmässä pitkään elossa pysyneistä ihmisistä, jotka ’kuolleista’ herätettyinä toipuivat täysin. He tekivät myös hiirikokeita, joissa hiiret altistettiin happipitoisuudelle, joka vastaa yli 10km korkeutta (Mount Everest + 5000 jalkaa). Hiiret kestivät näissä olosuhteissa tuntikausia ilman ongelmia (toki tajuttomina, mutta vahingoittumattomina). Hiiret kestivät myös normaalisti tappavan verenvuodon aiheuttaman happivajauksen, kun niille oli annettu rikkivetyä. Lisäksi sydänkohtauksen aiheuttamat vauriot pienenivät 70%, kun koe-eläimille oli annettu H₂S.

H₂S ja syöpä

Suosiiko tuo H₂S happea säästävä ominaisuus sitten syöpäsolujen pysymistä hengissä? Syöpä kun aiheuttaa matalahappisen ympäristön, jossa soluista tulee ’kuolemattomia’.

Aikaisemmassa kirjoituksessani, Syöpä rakastaa sokeria, kerroin fruktoosin yhteydestä syövän muodostamaan matalahappiseen mikroympäristöön: ”Fruktoosi on ensisijainen polttoaine matalahappisessa ympäristössä, missä se edistää glukoosin käyttöä ja saa aikaan ureahapon ja laktaatin lisääntynyttä tuotantoa. Erityisesti ureahappo edistää Warburgin efektiä, mikä korostuu metastoitumisessa, missä happipitoisuus on jo valmiiksi alhainen.”

Ja jos happivajaus kroonistuu, solut muuttuvat syöpäsoluiksi ja alkavat käyttää fermentoimista energian tuottamiseen (3). Tässä prosessissa syntyvää tai syöpäsolun muuten tuottamaa rikkivetyä syöpä käyttää edistääkseen kasvuaan (4). H₂S:n roolia tukevia tutkimuksia löytyikin useita: se estää solukuolemaa eli apoptoosia (5) ja edistää verisuoniston kasvua eli angiogeneesia (6) – molemmat asioita, joita syöpä tarvitsee kasvaakseen.

Kuitenkaan rikkivety ei ole yksinomaan paha edes syövän suhteen, vaan tuossakin katsausartikkelissa (5) todettiin, että se edistää paksusuolen, munasarjojen, keuhkojen ja munuaisten syöpiä, mutta sillä on päinvastainen vaikutus maksasyöpään ja aivojen pahanlaatuiseen syöpään, glioomaan. Lisäksi voi olla niin, että syöpäkasvaimen itse tuottama rikkivety (endogenous) toimii eri tavalla kuin ulkoapäin esim. ravinnon mukana saatu (exogenous). Eri suuntaan osoittavia tutkimuksia on menossa ja julkaistu paljon eikä täyttä varmuutta ole. Varsin kattava ja 349 viitettä sisältävä artikkeli rikkivedyn metaboliasta, mittaamisesta ja sen käytöstä mahdollisena syöpähoitona toteaa lopuksi: ”Selvä yhteys H₂S tason ja syövän etenemisen välillä jää puuttumaan” (14).

Tässä rikkivedyn roolia syövän biologiassa pohtivassa katsauksessa (7) kappaleessa 5 pohditaan H₂S:n kaksoisroolia syövässä. Siellä viitataan mm. hitaasti rikkivetyä vapauttavaan GYY4137 valmisteeseen, joka ainakin tuotesivun mukaan toimii tehokkaasti syöpää vastaan. Rikkivetyä osataan jo mitata hengitysilmastakin. Sen perusteella voidaan tulevaisuudessa arvioida riskiä ainakin ruokatorven (8) ja paksusuolen syöpään (9). Hengitysilmasta tehty mittaus sopii erinomaisesti massaseulontaan.

H₂S ja syövän suhde on lisäksi sellainen, että sekä erittäin pienillä ja erittäin suurilla rikkivedyn pitoisuuksilla on syövän vastainen vaikutus: Kuva 1 katsauksesta, joka kertoo lupaavista ulkoisista H₂S:n lähteistä haimasyövän hoidossa (10).

Terästetyt lääkkeet

Tulehduskipulääkkeet näyttäisi olevan ensimmäinen ryhmä, joista ollaan testaamassa sellaisia versioita, joihin on liitetty rikkivetyä vapauttava osa. Tällä pyritään ensi sijassa siihen, että lääkettä voisi ottaa pitkiäkin aikoja ilman, että se vaurioittaa suolistoa. Aspirinin syövän kasvua hillitsevät vaikutukset ovat olleet jo pitkään tiedossa, mutta näiden uusien versioiden myötä teho siinäkin suhteessa näyttäisi kasvaneen. Nosh-Aspirin:in Wikipedia-artikkelin mukaan se näyttäisi tehoavan 11 eri tyyppiseen syöpään (11). Artikkelissa rikkivetyä sisältävästä ibuprofeenista, EV-34 (12), syövän vastaisesta tehosta ei ole kerrottu, mutta tulehduskipulääkkeiden uusia versioita yleisesti käsittelevässä artikkelissa (13) myös sillä ja muillakin NSAID-lääkkeillä on terästettyjen versioiden teho tässä suhteessa 28 – 3000 kertaa suurempi kuin perinteisillä. Sulindac estää terästettynä versiona (NOSH-Sulindac) 12 erilaista syöpää 6 eri kudostyypissä ja on tässä muodossa jopa 1000 – 9000 kertaa tehokkaampi (15) kuin perusversiona. NOSH-naproxen oli 8000 kertaa tehokkaampi estämään syövän kasvua kuin sen osien summasta oli pääteltävissä (17).

Vuonna 2017 julkaistu artikkeli lupaa vieläkin enemmän: ”NOSH-aspirinilla teho syöpää vastaan oli 16000 – 100000 -kertainen verrattuna perinteiseen ja 72 tunnin kokeessa teho nousi peräti 250 000 kertaiseksi. Vaikka nämä NOSH-tulehduskipulääkkeet osoittivat erittäin korkean tehon ja syövän vastaisen lääkeprofiilin, niiden (haitta)vaikutus normaalisoluihin oli minimaalinen.” (23). Tsekkasin clinicaltrials.gov -sivustolta löytyisikö sieltä iso joukko menossa olevia tai valmistuneita kliinisiä kokeita – tokihan noin tehokkaat lääkkeet syöpää vastaan olisivat kohta apteekkien hyllyillä, koska niitä on keksitty jo yli 12v sitten (11)? No, eipä ollut. Eikä löydy apteekkien myyntiluetteloistakaan. Jokainen voi itse miettiä, miksi. Jotain sentään löytyi – tänä vuonna julkaistu tutkimus NOSH-aspirinin tehosta estrogeeni-negatiivista rintasyöpää vastaan (24): ”NOSH-aspirin (NBS-1120) estää estrogeeni-reseptori-negatiivista rintasyöpää koeputkessa ja elävässä kohteessa…” (kuva hoitamattoman ja hoidettujen hiirien kasvaimista).

Sydämen- ja verisuoniston terveys

Tähän elimistön osaan rikkivedyllä on ehkä suurimmat, positiiviset terveysvaikutukset. Minikatsaus otsikolla Rikkivetyä vapauttavat yhdisteet: Terapeuttiset mahdollisuudet sydän- ja verisuonitaudeissa (15) kertoo H₂S vapauttavien aineiden ohella myös siitä, kuinka se toimii synergiassa typpioksidin (NO), toisen verisuoniterveyttä edistävän kaasumaisen viestijämolekyylin kanssa. H₂S vähentää veren liiallisia hyytymistekijöitä, säätää suonien sileiden lihasten jännitystä ja verenpainetta. Sen pitoisuudet säätelevät geenien toimintaa ja energian tuotantoa mitokondrioissa. Se osallistuu myös solujen vanhenemisen (senescence) säätelyyn viivyttäen sitä (16), kun ravinnosta on pulaa. Paaston terveysvaikutus siis ainakin osittain välittyy tämän kaasun kautta. Tästä lisää paastoa käsittelevässä kappaleessa, osassa 2.

Kohonnut verenpaine on osa SV-tauteja. H₂S lievittää insuliiniresistenssin aiheuttamaa verenpainetta ja verisuonten toimintahäiriötä vähentämällä oksidatiivista stressiä ja aktivoimalla endoteelin tuottaman typpioksidin tässä rottakokeessa (18): ”tuloksemme osoittavat, että NaHS tai L-kysteiini peruuttivat metabolian heikkenemisen, korkean verenpaineen ja verisuonten toimintahäiriön, joita havaittiin 15% fruktoosidieetillä aikaansaadussa insuliiniresistenssissä.” Fruktoosi on pahantekijänä myös artikkelissa (19), joka kertoo typpioksidin ja rikkivedyn synergistisen vaikutuksen heikkenemisestä verisuonistoon: ”näyttäisi siltä, että sokerin metabolian muutokset (kohonnut verensokeri tai lisääntynyt fruktoosin saanti) saattavat vaikuttaa merkittävästi H₂S luovuttajien ja sisäsyntyisen typpioksidin keskinäiseen toimintaan.” (rottakoe)

Kroonisen fruktoosin saannin vaikutuksia yhdessä hitaasti H₂S luovuttavan GYY-4137:n kanssa selvitetään tässä (20) tutkimusartikkelissa. Kokeessa käytettiin herkästi korkeaan verenpaineeseen sairastuvia rottia, joille juotettiin 8 viikon ajan 10% fruktoosia sisältävää vettä (=jokseenkin sama kuin sokerin määrä hedelmämehuissa ja limonadeissa). Fruktoosin aiheuttamaa typpioksidin alenemaa pystyttiin torjumaan melko huonosti aortassa (kuva 6), vaikka niille annettiin GYY-4137, mutta hieman paremmin sydämen vasemmassa kammiossa (kuva 7).

Sisäsyntyisen rikkivedyn vähenevä tuotanto kiihdyttää ateroskleroosia on tämän (21) tutkimusartikkelin nimi. Kyseessä oli hiirikoe, jossa tavallisia hiiriä verrattiin sellaisiin, jotka eivät pysty tuottamaan H₂S (sen tuotantoon tarvittava entsyymi ei toimi, CSE-KO). Mielenkiintoista oli, että kolesteroli ei aiheuttanut ateroskleroosia: ”Ezetimibe hoito vähensi kokonais- ja LDL-kolesterolia, mutta ei sanottavasti parantanut ateroskleroottisen leesion kokoa H₂S puutteisilla hiirillä.”. Ateroskleroosin muodostuminen ei estynyt myöskään verenpaineen pitämisellä kurissa (lääkkeellä), kun näille hiirille syötettiin ateroskleroottista ruokavaliota. Kahdelle ateroskleroosille helposti altistuviksi muutetuille hiirityypeille (apoE-KO, DKO) ei saatu aikaan leesioita riippumatta niiden plasman lipiditasoista, kun niiden H₂S tasot pidettiin koholla antamalla NaHS: ”nämä tulokset tukevat havaintoa, että ateroskleroosin kehittyminen H₂S puutteisilla hiirillä tapahtuu riippumatta plasman lipidiaineenvaihdunnasta.” Myös oksidatiivinen stressi mainittiin tärkeänä riskitekijänä ateroskleroosille. Kolesteroli ei siis ollut syy ateroskleroosiin, vaan suurin syyllinen oli H₂S vajaus. Hiirillä.

Ihmisillä on suoritettu koe (22), jossa 80 verisuonikirurgiseen toimenpiteeseen valmistautuvaa potilasta jaettiin kahteen ryhmään, jossa koeryhmä laitettiin 30% kalori- ja 70% proteiinirajoitteiselle ruokavaliolle 4 päivän ajaksi ennen leikkausta sisäisen rikkivetytason nostamiseksi. Tavoitteena on parantaa operaation tuloksia, kun kudokset kestävät paremmin hapenpuutosta kohonneen H₂S tason ansiosta – sama idea kuin alussa mainitussa TED-talk esityksessä. Koe on päättynyt, mutta tulokset eivät ole vielä valmiit.

Ja mitä tekee hallitus – ei suostu korottamaan haitallisten makeisten verotusta muun ALV:n tasolle (25). Tämä tulee kostautumaan kohonneina sairauden hoitomenoina, kun fruktoosi (=puolet sokerista) heikentää H₂S toimintaa, lihottaa kansaa ja saa syövät, diabeteksen ja muut elintasosairaudet lisääntymään ja sen myötä sydän- ja verisuonisairaudet nousuun.

Loppuyhteenvedoksi sopii lainaus tohtorinväitöskirjasta (b, s64): ”Endoteelin toimintahäiriö esiintyy monissa verisuoniston, valtimoiden ja pienten suonien sairauksissa. On tunnettua, että H₂S osallistuu verisuoniston suojaamiseen, minkä vahvistaa alentuneen H₂S:n yhteys sellaisiin patologisiin tiloihin, kuten aivoinfarkti, diabetes, keuhkoverenpaine, COPD ja ikään liittyvät sairaudet.”

Seuraavassa osassa tarkastellaan H₂S roolia paastossa, ikääntymisessä, tarttuvissa taudeissa (ml. COVID) ja H₂S tasojen vaikutusta terveyteen ja mahdollisuuksia muokata niitä, jne.

VIITTEET:

Tätä kirjoitusta varten latasin reilut 220 tieteellistä katsausartikkelia tai tutkimusta sekä 4 tohtorinväitöskirjaa. Edellämainituista tässä on viitattu vain pieneen osaan, mutta jälkimmäiset ovat kaikki mukana. Kaikissa niistä (a, b, c, d) H₂S esiintyy yli 500 kertaa ja yhdessä (a) lisäksi NAC 140 kertaa.

1)Szabo, C. (2028) A timeline of hydrogen sulfide (H2S) research: From environmental toxin to biological mediator https://doi.org/10.1016/j.bcp.2017.09.010

2) Olson, K. & Straub (2015) The Role of Hydrogen Sulfide in Evolution and the Evolution of Hydrogen Sulfide in Metabolism and Signaling

3) Bahrami, H. (2024) On the Origin of the Warburg Effect in Cancer Cells: Controlling Cancer as a Metabolic Disease

4) Hellmich, M. R., & Szabo, C. (2015). Hydrogen sulfide and cancerHandbook of experimental pharmacology, 230, 233–241. https://doi.org/10.1007/978-3-319-18144-8_12

5) Gao, W., Liu, YF., Zhang, YX. et al. The potential role of hydrogen sulfide in cancer cell apoptosis Handbook of experimental pharmacology, 230, 233–241. https://doi.org/10.1007/978-3-319-18144-8_12

6) Zhang, Y. X., Jing, M. R., Cai, C. B., Zhu, S. G., Zhang, C. J., Wang, Q. M., Zhai, Y. K., Ji, X. Y., & Wu, D. D. (2023). Role of hydrogen sulphide in physiological and pathological angiogenesis Cell proliferation, 56(3), e13374. https://doi.org/10.1111/cpr.13374

7) Khattak S, Rauf MA, Khan NH, Zhang QQ, Chen HJ, Muhammad P, Ansari MA, Alomary MN, Jahangir M, Zhang CY, Ji XY, Wu DD. (2022) Hydrogen Sulfide Biology and Its Role in Cancer Molecules. 2022 May 25;27(11):3389. doi: 10.3390/molecules27113389. PMID: 35684331; PMCID: PMC9181954.

8) Liu, F., Wei, L., Zheng, B., Su, X., Ju, J., Liu, G., & Liu, Q. (2024). Value of exhaled hydrogen sulfide in early diagnosis of esophagogastric junction adenocarcinoma Oncology Letters, 28, 321. https://doi.org/10.3892/ol.2024.14454

9) Du P, Tseng Y, Liu P, et al Role of exhaled hydrogen sulfide in the diagnosis of colorectal cancer Open Gastroenterology 2024;11:e001229. doi: 10.1136/bmjgast-2023-001229

10) Hu, X., Xiao, Y., Sun, J., Ji, B., Luo, S., Wu, B., Zheng, C., Wang, P., Xu, F., Cheng, K., Hua, H., & Li, D. (2021) New possible silver lining for pancreatic cancer therapy: Hydrogen sulfide and its donors Acta Pharmaceutica Sinica B, 11(5), 1148–1157. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.10.019

11) Kodela, R., Chattopadhyay, M., & Kashfi, K. (2012) NOSH-Aspirin: A Novel Nitric Oxide−Hydrogen Sulfide-Releasing Hybrid: A New Class of Anti-inflammatory PharmaceuticalsACS medicinal chemistry letters, 3(3), 257–262. https://doi.org/10.1021/ml300002m

12) Gyöngyösi, A., Verner, V., Bereczki, I., Kiss-Szikszai, A., Zilinyi, R., Tósaki, Á., Bak, I., Borbás, A., Herczegh, P., & Lekli, I. (2021). Basic Pharmacological Characterization of EV-34, a New H2S-Releasing Ibuprofen Derivative

13) Chattopadhyay, M., Kodela, R., Nath, N., Dastagirzada, Y. M., Velázquez-Martínez, C. A., Boring, D., & Kashfi, K. (2012). Hydrogen sulfide-releasing NSAIDs inhibit the growth of human cancer cells: a general property and evidence of a tissue type-independent effect Biochemical Pharmacology, 83(6), 715–722. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2011.12.018

14) Cao, X., Ding, L., Xie, Z. Z., Yang, Y., Whiteman, M., Moore, P. K., & Bian, J. S. (2019) A Review of Hydrogen Sulfide Synthesis, Metabolism, and Measurement: Is Modulation of Hydrogen Sulfide a Novel Therapeutic for Cancer? Antioxidants & redox signaling, 31(1), 1–38. https://doi.org/10.1089/ars.2017.7058

15) Zhang, L., Wang, Y., Li, Y., Li, L., Xu, S., Feng, X., & Liu, S. (2018) Hydrogen Sulfide (H2S)-Releasing Compounds: Therapeutic Potential in Cardiovascular Diseases Frontiers in Pharmacology, 9, 1066. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01066

16) Paul, B. D., & Snyder, S. H. (2015). H2S: A Novel Gasotransmitter that Signals by Sulfhydration Trends in biochemical sciences, 40(11), 687–700. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2015.08.007

17) Kodela, R., Chattopadhyaya, M., & Kashfi, K. (2013). Synthesis and biological activity of NOSH-naproxen (AVT-219) and NOSH-sulindac (AVT-18A) as potent anti-inflammatory agents with chemotherapeutic potentialMedChemComm, 4(6), 1472–1481. https://doi.org/10.1039/C3MD00185G

18) Silva-Velasco, D. L., Hong, E., Beltran-Ornelas, J. H., Sánchez-López, A., Huerta de la Cruz, S., Tapia-Martínez, J. A., Gomez, C. B., & Centurión, D. (2024). Hydrogen sulfide ameliorates hypertension and vascular dysfunction induced by insulin resistance in rats by reducing oxidative stress and activating eNOS European Journal of Pharmacology, 963, 176266. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.176266

19) Fructose Intake Impairs the Synergistic Vasomotor Manifestation of Nitric Oxide and Hydrogen Sulfide in Rat Aorta

20) Berenyiova, A., Cebova, M., Aydemir, B. G., Golas, S., Majzunova, M., & Cacanyiova, S. (2022). Vasoactive Effects of Chronic Treatment with Fructose and Slow-Releasing H2S Donor GYY-4137 in Spontaneously Hypertensive Rats: The Role of Nitroso and Sulfide SignalizationInternational Journal of Molecular Sciences, 23(16), 9215. https://doi.org/10.3390/ijms23169215

21) Mani, S., Li, H., Untereiner, A., Wu, L., Yang, G., Austin, R. C., Dickhout, J. G., Lhoták, Š., Meng, Q. H., & Wang, R. (2013). Decreased Endogenous Production of Hydrogen Sulfide Accelerates Atherosclerosis Circulation, 127(25), 2523–2534. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002208

22) Dietary Restriction in Vascular Surgery (DRIVeS) (ClinicalTrials.gov)

23) Khosrow Kashfi; (2017) Development of NOSH-NSAIDs: a new class of anti-inflammatory pharmaceuticals for the treatment of cancer Biochem (Lond) 1 August 2017; 39 (4): 24–29.

24) NOSH-aspirin (NBS-1120) inhibits estrogen receptor–negative breast cancer in vitro and in vivo by modulating redox-sensitive signaling pathways (Huom! COI, kirjoittaja sama kuin (23))