Edellisessä osassa lupasin tähän osaan juttua paastosta ja ikääntymisestä ym., mutta suunnitelmat muuttuivat – asiaa tämän teeman ympäriltä tulee niin paljon (nyt jo n. 350 omalle koneelle ladattua artikkelia/tutkimusta), että ne aiheet piti siirtää johonkin tulevaan osaan. En pysty vielä kertomaan kuinka monesta osasta on kysymys.
Kivun lievitys
Edellisessä osassa luotiin katsaus uusien ’terästettyjen’ lääkkeiden kykyyn estää syöpää tehokkaammin, kun niihin oli lisätty rikkivetyä vapauttava osa. Nuo lääkkeet olivat tulehduskipulääkkeitä ja niiden tärkein käyttötarkoitushan on tulehduksen ja kivun lievittäminen.
Google Scholarilla hain tutkimuksia/artikkeleita samaisten lääkkeiden kyvystä lievittää kipua. Haaviin tarttui vain 127 artikkelia. Otin niistä muutamia lähempään tarkasteluun:
2020 julkaistussa (1) Rikkivety mahdollisena säätelijänä tulehduksellisissa nivelsairauksissa on taulukko lääkkeistä (alla)
H2S:n rooli kivussa: Lisääntyviä todisteita mysteeriin (2) kertoo rikkivedyn kaksijakoisesta vaikutuksesta kipuun – se voi toisaalta lisätä sitä ja toisaalta vähentää. Tähän näyttäisi vaikuttavan ensinnäkin se, onko H2S sisäsyntyistä (endogenous) vai ulkopuolelta soluun tuotua (exogenous): ulkopuolisesta lähteestä vaikutus voi olla joko kipua lisäävä tai vähentävä, mutta sisäsyntyinen olisi tämän mukaan aina kipua lisäävä. Toisaalta H2S määrä näyttäisi vaikuttavan siihen, lisääntyykö kipu vai väheneekö se ja lisäksi annostellaanko se paikallisesti vai systeemisesti. Ulkoisilla H2S estäjillä voisi siis lievittää kipuaistimusta ja neuropaattista kipua. Mahdollisesti.
Rikkivedyn rooli solukuoleman säätelyssä (3) on erittäin laaja katsaus H2S:n vaikutuksiin hermovaurioissa ja neurodegeneratiivisissa tai psykiatrisissa sairauksissa. Kroonista kipua käsittelee kappale 8.5 ja kappaleessa 12 on luettelomainen osuus siitä, miten H2S vaikuttaa ja millä mekanismeilla keskus- ja ääreishermoston vaurioissa, hermosoluihin ja mielenterveyteen ja Alzheimeriin sekä Parkinsonismiin. Tässä katsauksessa kipu ja tulehdustekijät lievittyivät hitaasti rikkivetyä vapauttavien aineiden avulla.
Itä-Suomen yliopistossa julkaistu tohtorinväitöskirja (a) käsittelee rikkivedyn mahdollisuuksia migreenin kivunlievitykseen ja Espanjan Barcelonan yliopistossa tuotettu väitöskirja (b) selvittelee hitaasti rikkivetyä vapauttavien DADS ja GYY1437 vaikutusta neuropaattiseen kipuun: ”Tuloksemme osoittavat, että DADS ja GYY1437 antaminen esti allodyniaa ja hyperalgesiaa kuin myös rauhattomuutta ja masennusta, jotka monesti esiintyvät neuropaattisen kivun yhteydessä.”
Kylpeminen kuumissa lähteissä on ikivanha keino terveyden parantamiseksi ja kolotusten lievittämiseksi. Sen teho ei johdu vain lämmöstä, vaan usein nämä lähteet sijaitsevat tuliperäisellä alueella ja niiden veteen on liuennut rikkipitoisia yhdisteitä ml. rikkivetyä. Tässä fibromyalgiaa käsittelevässä tutkimuksessa (4) havaittiin kylpyjen tehoavan kipuun, mutta vaikutus oli melko lyhytkestoinen. Kroonisesta alaselän kivusta kärsivien verestä mitattu malondialdehydin määrä todettiin vähentyneeksi ja antioksidanttien määrä kohonneeksi kylpyjen jälkeen ja suotuisia vaikutuksia todettiin potilailla, joilla oli reumaattista- ja niveltulehdusta tai fibromyalgiaa (5). Hiirikokeessa, jossa hermoja oli vahingoitettu, oli myös hegitetyllä rikkivedyllä saatu estettyä neuropaattista kipua (6).
Rikkivetyä hitaasti vapauttavien aineiden estävä vaikutus krooniseen nivelkipuun ja sen aiheuttamaan tartuntaotteen heikkenemiseen ja masennusoireisiin (7) on 2020 kirjoitettu artikkeli, jonka loppuyhteenvedossa todetaan: ”…hoito pieniä määriä rikkivetyä hitaasti vapauttavilla aineilla on mielenkiintoinen vaihtoehto kivun lievitykseen, toiminnan vajaukseen ja masennukseen, jotka liittyvät niveltulehdukseen.”
Istanbulin yliopistossa kirjoitettu katsaus rikkivedystä – onko se kipua lisäävä vai sitä lievittävä? (8) kertoo kuinka rikkivety muokkaa kalsiumkanavien toimintaa ja vaikuttaa sitä kautta kipuaistimuksen prosessointiin. Siinä viitataan myös naproxenin H2S vapauttavaan versioon, ATB-346, joka pieninä annoksina kerran päivässä otettuna oli merkittävästi tehokkaampi niveltulehduksen aiheuttaman kivun lievittämiseen kuin perus-naproxen.
Rikkivety lievittää kroonista kipua (9) on maaliskuussa 2025 julkaistu artikkeli. Se kertoo hiirikokeesta, jossa vaurioitettujen hermojen kipua lievitettiin natrium-vetysulfidilla (H2S luovuttaja). Tutkimuksesta oli saatavilla vain esittely (abstract).
Luiden ja rustojen terveys
Kipu on yleistä myös nivelten sairauksissa ja osteoporoosissa ((10), kuva). Kivun lievityksen lisäksi rikkivedyllä on parantava vaikutus luiden ja nivelten terveyteen.
Kalkkiaineenvaihdunta ja sen säätelyn joutuminen epätasapainoon on yksi keskeinen syy näiden elinten sairauksiin. Tässäkin rikkivedyllä on keskeinen rooli. Kaasumuotoinen viestimolekyyli rikkivety (H2S) estää patologista kalkkiutumista rustokudoksessa (11) on hiirikoe, jossa rikkivedyn tuotannosta vastaavia entsyymejä muuttamalla voitiin hiirikokeessa vaikuttaa CSE entsyymiin H2S tuotantoa lisäävästi ja vähentää siten rustosolujen kalkkiutumista ja (tulehdustekijä) IL-6 erittymistä. ”Johtopäätöksenä perustuen laboratorio- ja eläinkokeisiin sekä ihmisistä kertyneeseen tietoon löysimme perustavaa laatua olevan vaikutuksen CSE:n tuottamalle H2S:lle rustokudoksen kalkkiutumisen säätelyssä. Tämä aineenvaihduntareitti on mahdollinen kohde kehitettäessä lääkkeitä sairauksiin, kuten niveltulehdus ja muut, joissa esiintyy patologista kalkkiutumista.”
Tässä 2024 joulukuussa julkaistussa artikkelissa (12) kerrotaan hydrogeelistä, joka asennettuna (kirurgisesti) rottien reisiluiden lähettyville esti tulehdukset ja siten osteoporoottiset muutokset. Rotista oli tehty osteoporoosille alttiita poistamalla niiltä munasarjat ennen koetta. Luiden kasvuun H2S vapauttava geeli vaikutti siten, että osteoklastien (luuta hajottavat solut) määrä väheni ja osteoblastien toiminta kiihtyi. Rottien reisiluihin porattiin kolot, joiden paraneminen oli selvästi nopeampaa hydrogeelillä hoidetuilla rotilla kuin hoitamattomilla (kuva).
NAC lisää elimistön tärkeintä antioksidanttia, glutationia. Se myös lisää rikkivetyä, mutta tässä tutkimuksessa (13) rikkivetyä ei pidetty edullisten muutosten aiheuttajana. Se jäi kakkoseksi NAC:ille ja siitä vapautuvalle L-kysteiinille verisuonien sileiden lihasten kalkkiutumisen estäjänä. NAC myös edisti osteoblastien kehitystä ja luun muodostusta paremmin kuin H2S.
Niveltulehduksen estäjänä H2S näyttäisi pärjäävän paremmin. Sen terapeuttista potentiaalia tarkasteltiin tässä (14) katsausartikkelissa, josta oheinen kuva. Samassa artikkelissa on myös taulukko, jossa on ryhmitelty erilaiset H2S luovuttajat sen mukaan ovatko tutkimusten löydökset kipua tai tulehdusta lievittäviä tai jotain muuta. ”H2S tason alenema on läheisessä yhteydessä niveltulehduksen käynnistykseen ja etenemiseen ja sisäsyntyisen H2S:n alhaiset tasot voivat pahentaa niveltulehdusta. Siksi H2S luovuttajien käyttö sen lisäämiseksi vaikuttaa farmakologisesti lupaavalta.”
H2S luovuttajat ja luun metabolia -niminen katsaus (15) käy aika laajasti läpi erilaisia H2S luovuttajia, joista tässä näyte: ”DATS ja DADS, jotka ovat kaksi merkittävintä orgaanista sulfidia valkosipuliöljyssä ja luovuttavat rikkivetyä … valkosipulitableteilla ei ole ainoastaan hyvä teho postmenopausaaliseen osteoporoosiin, vaan niillä on myös monia edullisia vaikutuksia oksidatiiviseen stressiin…”
Ateroskleroosi ja kolesteroli
Mitäpä, jos kolesteroli ei olekaan syyllinen ateroskleroosiin? Silloin statiinien syönti olisi turhaa, samoin kolesterolin alentaminen. Näin saattaa hyvinkin olla. Olen itsekin kirjoittanut aiheesta artikkelin Kolesteroli ja ikääntyminen, jossa korkeampi kolesteroli yhdistyi usein pidempään ikään ja parempaan terveyteen.
Nikolai Anichkov loi kolesteroliteorian tutkiessaan kanien lipidiaineenvaihduntaa 1900-luvun alkuvuosikymmeninä ja hänen havaintojaan on kritisoitu syystä, että hän syötti kasvissyöjille kolesterolia (17) saadakseen aikaan ateroskleroosin (normaalisti kasvissyöjien ruokavaliossa ei ole kolesterolia). No, joka tapauksessa hänen nimeään kantavaan luentoon perustuva artikkeli vuodelta 2016 (18) käsittelee verisuonten endoteelin solujen metaboliaa (ehkä ainoa merkittävä havainto hänen tutkimuksistaan vuodelta 1913), mutta ottaen huomioon uutena asiana rikkivedyn (H2S) osuuden – lainaus kappaleesta 2.1 Endoteelisolut ovat glukoosiaddikteja: ”Huolimatta runsaasta hapesta verenkierrossa, endoteelisolut tuottavat energiansa hapettomalla glykolyysillä. Tämä järjenvastainen havainto tarjoaa lukuisia etuja. Ensinnäkin, verisuonten pitää toimia myös vähähappisissa elimistön osissa, joissa glukoosia on helpommin saatavilla kuin happea. Turvautumalla anaerobiseen metaboliaan aerobisen sijasta, endoteelisolut kykenevät levittäytymään matalahappisiin kehon osiin, mitä ne eivät pystyisi tekemään, jos niiden metabolia perustuisi yksinomaan happeen.”
Mikä aine suojaa (endoteeli)soluja hapen puutteen aiheuttamilta vaurioilta? Tästä oli esimerkkejä kirjoituksen ensimmäisessä osassa ja edellämainitun artikkelin (18) kappaleesta 3.6 otettu lainaus syventää sen suhdetta ateroskleroosin syntyyn: ”H2S myös vähentää makrofagien muodostamia vaahtosoluja ja sileiden lihasten leviämistä ja estää pulssi-stressin ’hankauksesta’ johtuvaa valkosolujen (monosyytti) kiinnittymistä endoteelisoluihin samalla, kun se lisää sisäsyntyisen typpioksidin muodostumista. … Tämä biologinen toimintaprofiili saattaa selittää sen, miksi H2S vähentää ateroskleroosin muodostumista. Todellakin – CSE-puuteelliset hiiret kehittävät nopeammin ateroskleroottisia leesioita, kun taas H2S luovuttajia saaneiden hiirten ateroskleroosi hidastui.”
Ateroskleroosi ja rikkivedyn signalointireitit – terapeuttiset mahdollisuudet sairauden ehkäisyyn –niminen artikkeli (19) sisältää taulukon 1, jossa on yhteenvetona H2S:n ateroskleroosia estävät vaikutukset verisuonistoon (VSMC = Vascular Smooth Muscle Cells). Myös tässä on mainittu kyky suojata soluja hapen puutteelta. Luetteloon on otettu myös hapettunut LDL-kolesteroli (oxLDL), jonka muodostumista H2S vähentää.
Kolesteroli
”Paha” kolesteroli (LDL) ei aiheuta ateroskleroosia ellei se ole hapettunut. Rikkivety estää makrofagien aiheuttaman vaahtosolujen muodostumisen (20) on tutkimusartikkeli, joka käsittelee myös hapettuneen LDL:n (oxLDL) roolia ateroskleroosin kehittymiseen ja toteaa loppuyhteenvedossaan, että H2S estää oxLDL:n sitoutumisen makrofageihin ja vähentää siten kolesterolin kertymistä niihin. Saman suuntaisia lausumia esitetään Rikkivedyn verisuonibiologia -nimisessä (21) artikkelissa: ”H2S esti oxLDL:n aiheuttaman solunsisäisten rasvojen kertymisen ja vaahtosolujen muodostumisen.”
ja
”Toisaalta, H2S tuotannon vähentäminen heikentämällä CSE:n toimintaa farmakologisesti johti lisääntyneeseen oxLDL:n sitoutumiseen makrofageihin, lisäten siten niihin kertyvää kolesterolia.”
Vaahtosolujen muodostumisen lisäksi H2S estää myös itse hapetusreaktiota LDL:ssä. Tästä kertoo tutkimusartikkeli nimeltä Rikkivety tuhoaa rasvojen hydroperoksideja oxLDL:ssä (22). Alla kuva HO-1 entsyymin muodostumisen vähenemisestä H2S käsittelyn jälkeen (in vitro) ja artikkelissa on myös kuvaajia muidenkin hapetustuotteiden vähenemisestä H2S vaikutuksesta.
Ateroskleroosi ei siis johdu statiinien puutteesta, vaan H2S puutteesta. Sen sijaan statiinien aiheuttama diabetes-riskin kohoaminen näyttäisi johtuvan H2S toiminnan sekoittamisesta haimassa. Statiinien tuoma pieni (pleiotrooppinen) hyöty välittynee myös H2S:n kautta (rottakoe (23)).
VIITTEET:
1) Sunzini, F., De Stefano, S., Chimenti, M. S., & Melino, S. (2020). Hydrogen Sulfide as Potential Regulatory Gasotransmitter in Arthritic Diseases. International Journal of Molecular Sciences, 21(4), 1180. https://doi.org/10.3390/ijms21041180 https://www.mdpi.com/1422-0067/21/4/1180
2) Guo, J., Li, G., & Yang, L. (2020). Role of H₂S in pain: Growing evidences of mystification. European Journal of Pharmacology, 883, 173322. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173322
3) Rodkin, S., Nwosu, C., Sannikov, A., Raevskaya, M., Tushev, A., Vasilieva, I., & Gasanov, M. (2023). The Role of Hydrogen Sulfide in Regulation of Cell Death following Neurotrauma and Related Neurodegenerative and Psychiatric Diseases. International Journal of Molecular Sciences, 24(13), 10742. https://doi.org/10.3390/ijms241310742 https://www.mdpi.com/1422-0067/24/13/10742
4) Gutenbrunner, C. (2008). Randomized controlled study on the effects of a series of H₂S mineral water bathing in patients with fibromyalgia. Physikalische Medizin, Rehabilitationsmedizin, Kurortmedizin, 18, A9. https://doi.org/10.1055/s-0028-1087062 https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0028-1087062
5) Mao, S., Xiao, K., Zhou, W., Xu, H., & Zhang, S. (2023). The Impact of Hot Spring Hydrotherapy on Pain Perception and Dysfunction Severity in Patients with Chronic Low Back Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Pain Research, 16, 3925–3944. https://doi.org/10.2147/JPR.S438744 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/JPR.S438744#d1e229
6) Kida, K., Marutani, E., Nguyen, R. K., & Ichinose, F. (2015). Inhaled hydrogen sulfide prevents neuropathic pain after peripheral nerve injury in mice. Nitric oxide : biology and chemistry, 46, 87–92. https://doi.org/10.1016/j.niox.2014.11.014. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4361306/
7) Batallé, G., Cabarga, L., & Pol, O. (2020). The Inhibitory Effects of Slow-Releasing Hydrogen Sulfide Donors in the Mechanical Allodynia, Grip Strength Deficits, and Depressive-Like Behaviors Associated with Chronic Osteoarthritis Pain. Antioxidants, 9(1), 31. https://doi.org/10.3390/antiox9010031 https://www.mdpi.com/2076-3921/9/1/31
8) Aydın, A., & Altunkaynak, Y. (2022). A review on hydrogen sulfide: Is it pro-nociceptive or anti-nociceptive? Istanbul Journal of Pharmacy, 52(1), 101–107. https://doi.org/10.26650/IstanbulJPharm.2022.979604 https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/1700662
9) Ferreira, J. Hydrogen sulfide alleviates chronic pain. Lab Anim 54, 60 (2025). https://doi.org/10.1038/s41684-025-01527-2 https://www.nature.com/articles/s41684-025-01527-2
10) Paolucci, T., Saraceni, V. M., & Piccinini, G. (2016). Management of chronic pain in osteoporosis: challenges and solutions. Journal of pain research, 9, 177–186. https://doi.org/10.2147/JPR.S83574. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4824363/
11) Nasi, S., Ehirchiou, D., Bertrand, J., Castelblanco, M., Mitchell, J., Ishii, I., So, A., & Busso, N. (2021). The Gasotransmitter Hydrogen Sulfide (H2S) Prevents Pathologic Calcification (PC) in Cartilage. Antioxidants, 10(9), 1433. https://doi.org/10.3390/antiox10091433. https://www.mdpi.com/2076-3921/10/9/1433
12) Jiang, L., Wu, Y., Xu, Z., Hou, M., Chen, S., Cheng, C., Hu, D., Lu, D., Zhu, X., & Li, C. (2024). Harnessing hydrogen sulfide in injectable hydrogels that guide the immune response and osteoclastogenesis balance for osteoporosis treatment. Materials Today Bio, 29, 101338. https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2024.101338 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590006424003995
13) Bourne, L. E., Patel, J. J., Davies, B. K., Neven, E., Verhulst, A., D’Haese, P. C., Wheeler-Jones, C. P. D., & Orriss, I. R. (2021). N-acetylcysteine (NAC) differentially affects arterial medial calcification and bone formation: The role of L-cysteine and hydrogen sulphide. Journal of Cellular Physiology. https://doi.org/10.1002/jcp.30605. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jcp.30605
14) Song, Y., Wu, S., Zhang, R., Zhong, Q., Zhang, X., & Sun, X. (2024). Therapeutic potential of hydrogen sulfide in osteoarthritis development. Frontiers in Pharmacology, 15, 1336693. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1336693.
15) Hao, Y., Wang, H., Fang, L., Bian, J., Gao, Y., & Li, C. (2021). H₂S donor and bone metabolism. Frontiers in Pharmacology, 12, 661601. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.661601
17) Finking G, Hanke H. Nikolaj Nikolajewitsch Anitschkow (1885-1964) established the cholesterol-fed rabbit as a model for atherosclerosis research. Atherosclerosis. 1997 Nov;135(1):1-7. doi: 10.1016/s0021-9150(97)00161-5. PMID: 9395267.
18) Pircher, A., Treps, L., Bodrug, N., & Carmeliet, P. (2016). Endothelial cell metabolism: A novel player in atherosclerosis? Basic principles and therapeutic opportunities. Atherosclerosis, 253, 247–257. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.07.019 https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(16)31260-6/pdf
19) Zhi-Jun WangJian WuWei GuoYi-Zhun Zhu; Atherosclerosis and the Hydrogen Sulfide Signaling Pathway – Therapeutic Approaches to Disease Prevention. Cellular Physiology and Biochemistry 13 October 2017; 42 (3): 859–875. https://doi.org/10.1159/000478628
20) Zhao ZZ, Wang Z, Li GH, Wang R, Tan JM, Cao X, Suo R, Jiang ZS. Hydrogen sulfide inhibits macrophage-derived foam cell formation. Exp Biol Med (Maywood). 2011 Feb;236(2):169-76. doi: 10.1258/ebm.2010.010308. PMID: 21321313.
21) Kanagy, N. L., Szabo, C., & Papapetropoulos, A. (2017). Vascular biology of hydrogen sulfide. American journal of physiology. Cell physiology, 312(5), C537–C549. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00329.2016
22) Muellner, M. K., Schreier, S. M., Laggner, H., & Hermann, M. (2009). Hydrogen sulfide destroys lipid hydroperoxides in oxidized LDL. Biochemical Journal, 420(2), 277–281. https://doi.org/10.1042/BJ20082421. https://www.researchgate.net/publication/24181316_Hydrogen_sulfide_destroys_lipid_hydroperoxides_in_oxidized_LDL
23) Bełtowski, J. (2022, September 28 – October 1). Role of hydrogen sulfide in statin-induced inhibition of insulin secretion. 8th European Section Meeting of the International Academy of Cardiovascular Sciences (IACS), Szeged, Hungary. https://acta.bibl.u-szeged.hu/77494/1/iacs_es_2022_032.pdf
Tohtorinväitöskirjat:
a) Hydrogen sulfide suppresses pain signals in migraine (Itäsuomen yliopisto)
tähän liittyvä väitöskirja: The mechanisms of ATP and hydrogen sulfide action on the trigeminal system of rat and mouse
b) New modalities for treating neuropathic pain and associated emotional disorders (Espanja)